ALIMENTAZIONE E CANCRO

-by Massimo Romani Medico Chirurgo Responsabile del Laboratorio di Epigenetica dei Tumori IRCCS-AOU San Martino – IST – 

  • Generalità sul Cancro

Il cancro è una delle principali cause di morte nei paesi industrializzati ed è stato stimato che il numero di casi e la mortalità per tumore possano raddoppiare nei prossimi 20-40 anni (Figura 1) (1,2).

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Figura 1: Mortalità per malattie non trasmissibili in alcune nazioni con differenti livelli socioeconomici e di industrializzazione. Dati OMS (2).

 

Intuitivamente le differenze nella mortalità per cancro che si osservano in nazioni con differenti livelli socioeconomici, di educazione sanitaria, di industrializzazione e che presentano differenti background genetici mostrate in Figura 1, fanno immediatamente ipotizzare che il processo di trasformazione di una cellula normale in una tumorale avvenga attraverso molteplici meccanismi che, almeno in parte, spiegano l’eterogeneità clinica e biologica dei tumori.

E’ stato stimato che una consistente percentuale di tumori, valutabile almeno al 30%, possa essere evitata sia attraverso la riduzione  delle sostanze cancerogene ambientali e delle emissioni nocive (3-5), che attraverso il mantenimento di stili di vita corretti, l’alimentazione e l’attività fisica (6).

Il cancro rappresenta un gruppo di malattie diverse che si sviluppano a partire da una cellula (origine monoclonale) o da un numero limitato di cellulle (origine oligo-policlonale) (7-9) che acquisiscono la proprietà di crescita incontrollata e afinalistica. L’organismo umano è composto da un numero molto grande di cellule (1013) che sono soggette ad uno  stretto controllo per quanto riguarda la loro proliferazione e acquisizione di proprietà specifiche. A fronte di un identico patrimonio genetico, contenuto nel DNA di ogni cellula dell’organismo, le cellule devono acquisire proprietà specifiche e caratteristiche specifiche della loro funzione.  E’ intuitivo che le cellule delle ossa siano molto diverse da quelle della cute o dei muscoli o del cervello, è quindi necessario che le cellule possano utilizzare solo parte della informazione genetica in esse contenuta in una maniera coordinata nello spazio e nel tempo attraverso meccanismi che regolano la funzione e attivazione di parti ben definite del loro patrimonio genetico. Esistono quindi due meccanismi di controllo di base: la genetica che fornisce tutte le le informazioni su come è costruito un organismo e la “epigenetica” che fornisce le informazioni di “come, dove e quando” un determinato set di geni debba essere attivato perchè la cellula acquisisca funzioni specifiche (10-12)  Le cellule, nel processo di trasformazione, perdono le loro caratteristiche di  specializzazione funzionale acquisendo contemporaneamente quella di proliferare in maniera afinalistica, non coordinata e non controllabile.

Genetica ed epigenetica del cancro

Ogni cellula del corpo umano contiene un lungo filamento di DNA composto da 4 “mattoni”, chiamate “nucleotidi”o colloquialmente “basi”, Adenina (A), Guanina (G), Citosina (C) e Timina (T),  che si alternano in varie combinazioni fino a formare un filamento di  3 miliardi di basi organizzato in una  doppia elica complementare (Figura 2).

geneticacancro

Figura 2: Struttura schematica del DNA

 

Durante la duplicazione cellulare la doppia elica del DNA si apre e ogni semielica serve da stampo per la sintesi di una elica complementare.

In questo modo il patrimonio genetico delle cellule si mantiene costante e identico.

La trasformazione di una cellula avviene attraverso diverse fasi come risultato della accumulazione di modificazioni della sequenza del DNA (mutazioni) o di altri danni alla doppia elica (13,14) causati, ad esempio, dalla continua esposizione ad agenti cancerogeni presenti anche normalmente nell’ambiente (es. Radiazioni UV) o dalla ridotta capacità di riparare le lesioni al DNA. Uno dei più importanti meccanismi di difesa della cellula è quello della riparazione del danno al DNA che serve appunto a preservare l’integrità del patrimonio genetico cellulare (15). Questo meccanismo diventa meno efficiente con l’età e porta all’accumulo di mutazioni e riarrangiamenti genomici potenzialmente dannosi (16). Proprio per il meccanismo di duplicazione della cellula le alterazioni della sequenza di DNA non riparate saranno trasmesse alle cellule figlie e se queste alterazioni producono un vantaggio sulla crescita rispetto alle cellule non alterate, avremo la proliferazione selettiva di quel set di cellule rispetto a quelle native (“espansione clonale”). Solo una minima parte dei tumori è causata da alterazioni di un singolo gene come mutazione de novo o come carattere ereditato dalla linea germinale che aumenta la probabilità di sviluppare un tumore. Le più comune mutazioni che avvengono nelle cellule somatiche non sono trasmissibili alla progenie e, generalmente, una singola mutazione non è in grado di far sviluppare un tumoore. Se però le cellule mutate subiscono altre mutazioni che fanno loro acquisire caratteristiche di proliferazione incontrollata o la capacità di invadere altri tessuti o organi avremo lo sviluppo di un clone cellulare con inequivocabili caratteristiche tumorali.

Negli ultimi anni ci si è resi conto che le alterazioni irreversibili della sequenza del DNA, che sono per definizione eventi rari, non sono l’unico meccanismo coinvolto nello sviluppo di cellule tumorali. I meccanismi epigenetici, non mutazionali, sono coinvolti in qualsiasi fase dello sviluppo tumorale e particolarmente nelle fasi precoci della trasformazione e generalmente precedono le mutazioni. Così come una mutazione può inattivare la funzionalità di un gene o del suo prodotto  o fargli acquisire proprietà diverse, i meccanismi epigenetici possono sia rendere silente un gene che dovrebbe essere funzionante o riattivare l’espressione di geni che in una certa fase dello sviluppo dovrebbero essere inattivi (12, 17,18).

I meccanismi di controllo epigenetico sono molti e molto complessi e coinvolgono diverse componenti. La loro descrizione dettagliata esula dagli scopi di questa discussione, basterà ricordare che il DNA nella cellula si associa sempre a proteine e che il complesso DNA-Proteine prende il nome di “cromatina”. I meccanismi di controllo di tipo epigenetico agiscono sia sul DNA che sulle proteine ad esso associate che vengono modificate chimicamente. Queste modificazioni cambiano la conformazione della cromatina che da “rilassata” (attiva) si compatta e diviene inattiva. La selettività dei meccanismi epigenetici è tale da selezionare quale porzione del DNA debba essere reso funzionale in un determinato momento della vita della cellula.

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Figura 3: Conformazione della cromatina attiva (rilassata, aperta) e inattiva (compatta, chiusa)

 

Una peculiarità dei meccanismi epigenetici è che le loro modificazioni, a differenza delle mutazioni, sono reversibili e possono essere modulate anche dall’ambiente (19, 20).

Cause Endogene ed Esogene di Sviluppo dei Tumori

Abbiamo visto che le mutazioni, somatiche o germinali, sono strettamente connesse al processo di trasformazione cellulare. Queste mutazioni possono essere prodotte non solo da da fattori esterni che producono direttamente dei danni al DNA (radiazioni  ionizzanti o UV, cancerogeni come il benzopirene contenuto nel fumo di sigaretta) ma anche da normali prodotti del metabolismo della cellula.

L’accumulo di sostanze ossidanti prodotte dal normale metabolismo cellulare sono una causa nota di danno al DNA e gli antiossidanti come la Vitamina A o E funzionando come “spazzini”, in linea di principio, potrebbero prevenire o ridurre il danno. L’infiammazione, risposta fisiologica a molti eventi che producono stress tissutalle, è strettamente collegata alla tumorogenesi a causa del rilascio di sostanze tossiche e delle alterazioni che produce nei meccanismi di trasmissione del segnale  tra cellula e cellula.

Il sistema immunitario è un efficiente meccanismo di resistenza in grado di riconoscere le differenze tra cellule normali e cellule tumorali ed eliminare le cellule che non riconosce come “proprie” dell’organismo (ipotesi dell’immunosorveglianza) (21). L’evasione dalla immunosorveglianza attraverso il superamento dei “punti di controllo” del sistema immunitario (22), è considerato uno dei meccanismi caratteristici dello sviluppo di tumori e può essere facilitata dalla esposizione occupazionale o ambientale a basse dosi di sostanze in grado di interferire con la risposta immune (23).

Uno delle più importanti interfacce tra l’ambiente esterno e l’interno del corpo umano sono alcune cellule immunitarie della mucosa intestinale (24) che riconoscono i patogeni e partecipano alla risposta immunitaria. La funzionalità di queste cellule dipende anche da fattori nutrizionali (25). Ad esempio, alcuni acidi grassi polinsaturi (n-3) stimolano il sistema immunitario, mentre gli n-6 hanno un effetto inibitorio. Altre sostanze come le Vitamine A e E, rame, selenio e gli estratti del the verde modulano gli stati infiammatori e l’immunità anche se il loro impatto sulla salute pubblica non è dimostrato (26).

La competenza del sistema immunitario può spiegare il pattern differente di incidenza di tumori nei vari organi (6). Ad esempio, i tumori correlati alle infezioni, come il carcinoma del fegato e quello del collo dell’utero sono prevalenti nelle nazioni a minore livello socio-economico sia per la insufficienza delle misure sanitarie preventive e di screening che per la dieta carente in micronutrienti immunostimolanti. Al contrario, i tumori ormono-dipendenti, come il carcinoma mammario e della prostata sono prevalenti nelle nazioni ad alto livello di sviluppo industriale ed economico.

I fattori esogeni in grado di promuovere lo sviluppo di tumori sono moltissimi e pervasivi. Tra questi ricordiamo il fumo (sia attivo che passivo) che è stimato essere responsabile del 20% delle morti globali  per cancro, non solo quello polmonare a causa dell’alto e variegato numero di sostanze cancerogene contenute nel fumo (oltre 80 carcinogeni certi). Anche alcuni agenti infettivi

sono stati associati all’insorgenza di tumori secondari alla infiammazione cronica che essi producono. Tra questi l’Helicobacter pylori, la Fascicola hepatica e i virus della epatite B e C, alcuni virus del papilloma e lo Schistosoma haematobium. Questi patogeni  entrando nella catena alimentare o per infezione diretta possono indurre, rispettivamente, carcinoma dello stomaco, carcinomi del fegato, carcinomi del collo dell’utero e carcinoma della vescica. Anche gli scarichi delle industrie chimiche, i pesticidi e alcuni composti organici utilizzati fino a pochi anni fa per l’inscatolamento di prodotti alimentari sono stati variamente associati allo sviluppo di tumori (27) e già nel 1980-81 si stimava che l’1% di tutti i tumori dipendessero dalle industrie chimiche (28).

Il cibo può essere contaminato da sostanze cancerogene di origine umana (come i sopracitati scarichi industriali e i pesticidi) o naturale come le aflatossine, prodotte dall’Aspergillus, un comune contaminante dei cereali.

La produzione di sostanze cancerogene durante la preparazione del cibo sarà discussa in una sezione specifica della presentazione.

In ultima analisi bisogna considerare anche l’effetto cancerogeno di alcune terapie e procedure diagnostiche incluse quelle antitumorali e alcune considerate “salvavita” come ad esempio il trattamento immunosoppressivo con ciclosporina in pazienti trapiantati (29). Le radiazioni ionizzanti sono un noto e potente cancerogeno ed è stato stimato che la globalità delle radiazioni assorbite dall’organismo (Rx medicali, UVA e UVB, radiazioni cosmiche) siano responsabili del 3% di tutti i tumori (28).

  • Nutrizione e Cancro

Nutrigenomica
La comprensione dei meccanismi che legano assieme la dieta (o più in generale gli stili di vita, alimentari e non) e lo sviluppo di tumori è un processo molto complesso a causa delle innumerevoli variabili coinvolte a meno che non ci si trovi in situazioni di esposizione a agenti cancerogeni molto potenti su un adeguato numero di individui. E’ stato stimato che almeno 25.000 differenti composti con attività biologica di vario tipo siano contenuti in una dieta standard (30) e ognuno di essi può modificare un gran numero di attività sia nella cellula normale che in quella tumorale (31). Inoltre ogni molecola dotata di attività biologica può agire su molteplici vie funzionali della cellula così come molte vie funzionali possono essere modificate da più molecole che a loro volta possono interagire tra di loro, amplificando o riducendo o sommando i loro effetti e creando un network molto complesso che risulta molto difficile da dissezionare per comprendere l’influenza di ogni singolo fattore sullo sviluppo di un tumore o sulla sua prevenzione.

nutrigenomica

Figura 4: Rappresentazione schematica dei campi di azione delle scienze “omiche”

 

Per affrontare il problema delle interazioni complesse all’interno dell’organismo si sono sviluppati nuovi approcci metodologici  definiti “scienze omiche”, per lo studio della “totalità” di specifici ambiti della biomedicina. Sono così nate discipline come la “genomica” che studia la globalità del nostro patrimonio genetico, la “proteomica” che studia le proteine, l’”epigenomica” che si occupa dei meccanismi di controllo epigenetici e così via. La peculiarità di questi approcci è la loro dinamicità per cui grande attenzione è prestata a come i vari comparti interagiscano tra di loro. In questa ottica si è sviluppato il nuovo campo della “nutrigenomica” che si occupa di capire se e come la nutrizione possa mantenere l’integrità del genoma e come l’assetto genetico di un individuo (il “genotipo”) determina la risposta alla dieta. Quindi la “nutrigenomica” studia i meccanismi attraverso i quali la nutrizione contribuisce a influenzare alcune  caratteristiche dell’individuo (il “fenotipo”) sulla base del genotipo (Figura 4).

Variazioni fisiologiche della sequenza, denominate polimorfismi (SNP: single nucleotide polymorphisms), generalmente non alterano la funzionalità globale di un gene ma possono essere responsabili della diversità qualitativa della risposta individuale a sostanze bioattive che si osserva nella popolazione. Analogamente le influenze della dieta sull’epigenoma (27) e, a cascata, su trascrittoma, proteoma e metiloma e di conseguenza su molteplici processi cellulari sono attivamente studiate con i sistemi più avanzati a disposizione vista l’enorme complessità di translare quanto si osserva in sistemi “chiusi” e biologicamente definiti alla popolazione generale. In particolare rimane largamente da determinare quali sostanze bioattive labili e metabolizzabili presenti nel cibo non addizionato possano raggiungere concentrazioni clinicamente rilevanti ed esercitare un effetto nell’organismo.

Ovviamente lo stesso problema si pone per i contaminanti ambientali, ma è ormai certo che inquinanti come mecurio (32, 33), piombo (34) e pesticidi (35) assunti con l’alimentazione, solo per citare gli esempi più noti, esercitano un effetto biologico nell’organismo degli esseri viventi che si cibano di alimenti contaminati.

Come vengono valutate le evidenze?

Il problema nodale di ogni studio sull’effetto (tossico o terapeutico o di generazione di “benessere”)  di qualsiasi sostanza è stabilire se ciò che si osserva, positivo o negativo che sia, è una evidenza reale o dovuta al caso o, peggio, alla errata impostazione dello studio o del campionamento di soggetti.

La maggior parte dei tumori ha una origine ambientale, quindi in linea di principio sono prevenibili. Tuttavia con la eccezione di potenti cancerogeni come l’amianto o il benzene, lo studio degli effetti ambientali e comportamentali che modificano la suscettibilità al cancro, come l’alimentazione corretta, l’attività fisica, l’obesità, sono molto più complessi da studiare perchè richiedono studi combinati di tipo epidemiologico che siano confermati da solide evidenze biologiche.

L’osservazione epidemiologica comparativa tra due popolazioni e la valutazione della incidenza e mortalità rappresentano il primo livello di analisi e “sorveglianza” sanitaria. Gli studi di tipo “ecologico” determinano la relazione tra ambiente e malattie osservando la popolazione di una certa regione o nazione e integrando i dati della popolazione “stanziale” con quella “migrata” permisero, ad esempio,  di individuare la relazione tra l’elevata assunzione di grassi e il tumore mammario (36) e permettono di collegare lo sviluppo di alcune neoplasie all’ambiente piuttosto che a fattori genetici.

Negli  studi retrospettivi caso-controllo si confrontano gli individui con una determinata patologia e una popolazione paragonabile ma sana mentre negli  gli studi prospettici (di coorte) si studia longitudinalmente una popolazione. Nel tempo alcuni individui si ammaleranno e i confronti avverranno alla fine del periodo di studio durante il quale i soggetti saranno sottoposti a visite di controllo e a prelievi per studi biologici. Gli studi di coorte richiedono l’arruolamento di moltissimi individui, anche decine di migliaia, sono molto potenti ma anche molto costosi e sono soggetti al rischio di false associazioni causate dalla elevata numerosità del campione nel caso di studio di effetti rari e/o  di limitata entità (su una grandissima casistica un evento raro può divenire statisticamente significativo). Nel caso degli studi caso-controllo gli errori più comuni derivano dalla selezione errata del gruppo di controllo che si può tradurre in grossolani errori di campionamento.

Gli studi randomizzati sono studi di tipo clinico utilizzati per determinare l’efficacia di farmaci. Infine le metanalisi prendono in considerazione studi differenti che hanno lo stesso obiettivo. La combinazione di dati origine  diversa permette di aumentare notevolmente la potenza statistica dello studio.

Gli studi epidemiologici e quelli sperimentali diretti devono essere reciprocamente validati per dimostrare che un determinato effetto osservato ha una base meccanicistica (studi epidemiologici) mentre l’effetto osservato in laboratorio deve manifestarsi anche nel mondo “reale”. Attraverso gli studi sperimentali è possibile affrontare il problema dell’effetto dose-dipendente particolarmente importante per stabilire la rilevanza biomedica della esposizione ad una molecola bioattiva e se è possibile raggiungere dosi sufficienti ad attivare un processo senza causare significativi effetti collaterali. Ad esempio, se scoprissimo che la sostanza X ha un effetto protettivo sullo sviluppo del tumore Y, dovremmo poi immediatamente studiare se nell’organismo questo effetto si ottiene a concentrazioni non tossiche e ragionevolmente raggiungibili. Per questo studio si ricorre spesso a modelli animali o a volontari umani, ad esempio individui sani a cui si somministra una dieta rigorosamente controllata nel caso di studi nutrizionali.

Le evidenze di carattere epidemiologico e clinico combinate si dividono in tre classi:

Classe 1 – Studi umani, studi in vivo su animali (geneticamente modificati e non)

Classe 2 – Studi su cellule di origine umana associate ad un modello animale, Studi in vitro su cellule umane derivate direttamente dal tumore (linee primarie)

Classe 3 – Studi in vitro e studi meccanicistici su molecole (es. L’attività di un enzima)

 Intuitivamente le evidenze di classe 1 sono le più forti e sono quelle utilizzate prevalentemente in questa trattazione.

La “forza” delle evidenze può essere graduata in:

Convincente (presenza di relazione casuale)

Probabile

Limitata ma suggestiva di una causalità

Limitata ma inconcludente (pochi dati)

Improbabile (evidenza di non associazione)

Sulla base di questi criteri lo IARC, una agenzia dell’Organizzazione Mondiale di Sanità deputata agli studi sul cancro, suddivide le sostanze sulla base della possibilità che possano causare tumori umani:

Gruppo 1: sicuramente cancerogene (118 sostanze)

Gruppo 2A: probabilmente cancerogene (75)

Gruppo 2B: potenzialmente cancerogene (288)

Gruppo 3: cancerogenicità non definibile (503)

Gruppo 4: probabilmente non cancerogene (1)

Non esistono sostanze di cui sia stata dimostrata con assoluta certezza la loro non-cencerogenicità.

Un fattore importante da considerare sempre è la presenza di un gradiente biologico di risposta (dose-effetto) con un supporto meccanicistico o biologico.

  • Alimentazione e insorgenza di tumori

Nello studiare  la possibile relazione tra alimentazione e cancro si considera generalmente un determinato alimento senza scorporare l’effetto dei singoli nutrienti che lo compongono il cui contenuto può essere solo stimato con un margine di errore spesso notevole. Inoltre nell’affrontare questi studi bisogna sempre tener conto sia delle modalità con cui il cibo viene conservato e preparato e la sua origine geografica in modo da tener conto di eventuali fattori confondenti accessori (es. Contaminazione ambientale).

Alimenti di origine vegetale

Grano, cereali, radici e tuberi hanno rappresentato per migliaia di anni la base alimentare della popolazione e in tempi relativamente recenti e nei paesi a maggiore livello socioeconomico, il consumo di questi alimenti si è concentrato sul grano per il suo elevato contenuto energetico. Nell’antichità questi alimenti venivano consumati non raffinati e il loro apporto di micronutrienti e fibre era, a differenza di ora, considerevole.

Il ruolo di questi alimenti nello sviluppo di tumori  è generalmente protettivo. Nella Figura 5 sono riportati, a scopo esemplificativo, i risultati di 14 studi prospettici in cui è stata valutata l’influenza di una dieta ricca di fibre sullo sviluppo del carcinoma del colon.

In questi studi si segue lo stato di salute di una popolazione, categorizzata sulla base della assunzione o non assunzione di quantità sopra o sotto valori soglia di una determinata sostanza  e si clcola il “Rischio Relativo” (RR) di andare incontro ad una determinata patologia rispetto alla popolazione di controllo che per definizione ha rischio 1. Valori maggiori o minori di 1 indicano rispettivamente l’aumento o la diminuzione del rischio e nei plot sono indicati anche i valori massimo e minimo che intercettano il 95% dei soggetti (intervallo di confidenza, CI 95%).

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Figura 5: Effetto protettivo di una dieta ricca di fibre sullo sviluppo del carcinoma del colon. Dati modificati da ref 6.

 

Globalmente si è osservato che una dieta ricca di fibre (> 15 g/die) ha un modesto ma significativo effetto protettivo sul carcinoma del colon e questa evidenza è stata classificata come “probabile” mentre l’effetto protettivo sul cancro dell’esofago è stato giudicato “plausibile” (6, 37-41)

Anche molti altri alimenti di origine vegetale, non contenenti amido,  hanno effetti protettivi, principalmente a livello dell’apparato digerente. Tra questi i legumi, i semi e i cibi che contengono carotenoidi, selenio e vitamina C. Anche in questo caso le evidenze ricadono tra le “probabili” e le “limitate-suggestive”.

Gli elementi di origine vegetale contengono moltissimi micronutrimenti con  attività biologiche oncoprotettive ma la loro disponibilità dipende anche da come i cibi sono conservati e trattati prima del consumo. Si ritiene che cucinare il cibo, particolarmente i vegetali, ne riduca il valore nutritivo. Questo è vero per quanto riguarda il contenuto totale di alcuni nutrimenti, ma non lo è se si prende in considerazione la loro biodisponibilità ed è stato dimostrato che la cottura facilità l’assorbimento di alcune sostanze (42).

Un esempio di possibili bias nello studio degli effetti dell’alimentazione si osserva con il peperoncino o, in linea generale, con tutte le spezie piccanti basandosi sulla ipotesi che la irritazione prodotta dalla capsaicina (il principale principio attivo del peperoncino) scatenando una reazione infiammatoria gastrica, favorisse lo sviluppo dei tumori allo stomaco. Gli studi, controversi e contraddittori sono considerati “inconsistenti” anche perchè non hanno tenuto conto di fattori confondenti come lo stato socioeconomico e l’uso del peperoncino e delle spezie per coprire sapori e odori sgradevoli del cibo impropriamente conservato o proveniente da aree fortemente contaminate con agenti cancerogeni e quindi direttamente coinvolti nello sviluppo dei tumori.

Le aflatossine sono un  esempio accertato di contaminanti alimentari con attività cancerogena. Queste micotossine sono prodotte dall’Apergillus flavus e dall’A. Parasiticus in aree del mondo dove la conservazione del cibo è problematica. Le nazioni dove questa contaminazione è prevalente sono anche quelle a maggiore incidenza di tumore del fegato, l’organo bersaglio delle aflatossine. Dato che il calore uccide gli Aspergilli ma non inattiva la tossina, l’esportazione di cibo contaminato è un problema sanitario mondiale. L’esposizione alle aflatossine è bassa in Europa, più alta negli USA e alta nei paesi in via di sviluppo e a basso reddito dove i cereali sono conservati in maniera impropria. Controlli sanitari, uso di fungicidi e lo screening del cibo proveniente da aree a rischio sono indispensabili per controllare la diffusione di questo contaminante.

Molti studi clinici, sia caso-controllo che prospettici hanno dimostrato che le aflatossine sono cancerogene per il fegato (43-45) e che l’infezione con il virus dell’epatite B (un altra condizione che espone al rischio di carcinoma epatico) potenzia l’effetto delle aflatossine (44). L’importanza del rischio cancerogenico delle aflatossine è schematizzato nella Figura 6.

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Figura 6: Rischio relativo per l’insorgenza di tumori del fegato in seguito alla esposizione ad aflatossine rispetto a individui non esposti (RR: 1). CI 95%.

 

Il rischio aumenta fino a 10 volte negli individui con infezione da HBV.

Le evidenze a favore della cancerogenicità delle aflatossine sono considerate “convincenti” e queste sostanze sono inserite dallo IARC nel gruppo 1 (sicuramente cancerogene per l’uomo

Alimenti di origine animale e insorgenza di tumori

Gli alimenti di origine animale sono considerati particolarmente “nobili” per l’alto contenuto energetico e di proteine. Per quanto riguarda i grassi, il loro contenuto dipende dalla specie di origine e dalla maniera di preparazione del cibo. A scopo pratico bisogna considerare separatamente, tra il cibo di origine animale, il latte e i suoi derivati.

L’alimentazione a base di cibo di derivazione animale è tipica delle nazioni ad alto livello socioeconomico e nel corso degli anni si è assistito al passaggio di una alimentazione varia che includeva vari tipi di alimenti di origine animale (carni di vario tipo, uova, pesce) ad una alimentazione a base prevalente di carne di cui dobbiamo distinguere due tipi sulla base del tipo di fibre. Le carni “rosse” sono quelle dei bovini, ovini, caprini  e suini adulti  mentre si considerano carni “bianche” quelle dei volatili e, in alcuni casi, quelle dei bovini, ovini, caprini e suini giovani. Ai fini degli effetti del consumo di carne sulla salute si considerano carni bianche solo quelle dei volatli.

Una ulteriore distinzione deve essere fatta tra carne non processata e carne processata che comprende vari tipi di trattamento tra cui la salatura, l’affumicatura o l’utilizzazione di qualsiasi altro tipo di conservazione ad esclusione del rafreddamento. Da un punto di vista pratico la macinatura della carne (il classico e diffusissimo hamburger) non è normalmente considerata un processamento della carne a meno che non avvenga in catene di distribuzione alimentare o di ristorazione.

Il pesce (inclusi i crostacei) e le uova sono considerate separatamente.

Il report dello IARC del 26 ottobre 2015

Nell’ottobre del 2015 il pannello internazionale di esperti dello IARC ha valutato la cancerogenicità del consumo di carne rossa negli esseri umani basandosi su dati epidemiologici racchiusi in circa 800 studi indipendenti. La conclusione di questa metanalisi è stata che il consumo di carni rosse processate è associato all’aumento di rischio di sviluppare alcune forme tumorali, particolarmente il cancro del colon (46,47). Per tale motivo le carni rosse processate sono state inserite nel “Gruppo 1”: sostanze per le quali esistono evidenze epidemiologiche e meccanicistiche di cancerogenicità. Il consumo di carni rosse non processate è stato invece classificato nel “Gruppo 2A” (sostanze probabilmente cancerogene).

Una ricerca bibliografica sulla banca dati PubMed, che include essenzialmente tutta la letteratura scientifica mondiale, utilizzando come parole chiave: “consumo di carne e cancro” ha generato  circa 1800 risultati nei quali è stato osservato che la relazione tra il consumo di carne e lo sviluppo del carcinoma del colon era stata dimostrata fino dalla metà degli anni ’70 (48) rimanendo relativamente “ignorata” dai mezzi di comunicazione di massa . La novità dello studio dello IARC non risiede nella scoperta di questa relazione, nota da molti anni, quanto nella affidabilità del risultato  finale che si è basato sulla valutazione di numerosi studi prospettici.

Bisogna premettere che la classificazione IARC delle sostanze prende in considerazione solo il loro potenziale oncogeno e non la loro potenza come cancerogeni. I cinque gruppi definiti nelle monografie IARC ricalcano la “forza” delle evidenze. Quindi, pur senza sottovalutare la relazione tra consumo di carni rosse processate e no e cancro, accumunare il fumo con il consumo di carni processate come fatto da molti mezzi di comunicazione di massa solo per la inclusione nella stessa classe di rischio è molto semplicistico.

A scopo puramente esemplificativo in Figura 7 sono riportati i valori di Rischio Relativo per il carcinoma del colon associati al consumo di carne rossa o carne processata (47) confrontati con il rischio di tumore polmonare in seguito al consumo di sigarette (49).

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Figura 7: Rischio relativo (espresso in scala logaritmica) associato al consumo di carni rosse (RR: 1.17) o processate (RR: 1.18) confrontato con quello di soggetti fumatori (RR da 20.7 a 55.9 a secondo del numero giornaliero di sigarette). Dati derivati dalle referenze 47 e 49.

 

Questi dati, dimostrano che due sostanze, inserite nello stesso gruppo IARC hanno un impatto drammaticamente differente sulla salute umana. Bisogna però considerare che se il fumo rappresenta uno stile di vita più o meno facilmente modificabile, il consumo di sostanze alimentari con basso rischio di cancerogenicità, se poco rilevante preso singolarmente, può avere effetti misurabili considerando la concomitante assunzione di altri alimenti potenzialmente cancerogeni (es: grande consumo di carne e di vegetali contaminati da aflatossine) e l’esposizione ambientale a contaminanti. A tale proposito un’analisi condotta nel 2011 nell’area non adiacente al reattore nucleare di Cernobyl ma che era stata contaminata per effetto dei venti nell’incidente nucleare del 1986, ha mostrato livelli di contaminazione di Cesio-137 superiori fino a 15 volte rispetto alle zone non contaminate nel latte, nei funghi e in alcuni vegetali (50, 51) vedi anche: (http://www.greenpeace.org/international/en/publications/reports/Chernobyl-field-findings—25-years-later/).

La monografia dello IARC ha preso in considerazione principalmente studi altamente informativi e “solidi” quali gli studi prospettici e gli studi in cui sono state considerate separatamente le differenti tipologie di carne, principalmente processata e non processata arrivando a delle conclusioni generali che non si discostano da quanto già noto da molti anni. Semmai, come vedremo, lo studio dello IARC è sotto certi aspetti più tranquillizzante rispetto ad altri studi precedenti in quanto declassa da “sicuramente” a “probabilmente” cancerogena l’assunzione di alcuni tipi di alimenti di origine animale.

Composizione dei cibi di origine animale

La carne alimentare contiene circa il 25-30% di proteine e una percentuale di grassi, saturi e  che varia dal 4 al 30-40%. I grassi sono sia saturi che polinsaturi e il loro rapporto reciproco dipende dalla origine della carne, ad esempio le carni bianche contengono meno grassi saturi delle carni rosse. La selvaggina contiene meno grassi e  meno farmaci rispetto agli animali da allevamento ma, d’altra parte, l’alimentazione non è controllata ne’ controllabile e questo espone chi si ciba di selvaggina a rischi potenziali. Per esempio la selvaggina potrebbe cibarsi in prossimità di discariche o potrebbe assumere cibo contaminato, per esempio come si è visto dopo gli incidenti nucleari, da scorie radioattive.

La carne fornisce diversi componenti essenziali della dieta tra cui ferro, zinco e selenio e vitamine, particolarmente B6, B12 e D.

Il pesce ha una composizione proteica simile a quella della carne ma con un contenuto di grassi compreso tra 0.5 e 20%. I pesci contengono molti acidi grassi a catena lunga che sono molto importanti per il corretto sviluppo del sistema nervoso.

La carne è anche una importante fonte di Vitamina D la cui carenza può portare a difetti dell’ossificazione inclusa l’osteoporosi. I pesci a più elevato contenuto di grassi e i  derivati del latte sono la sorgente più importante di Vitamina D nell’alimentazione.

Come già detto precedentemente, il consumo di carne è stato associato ormai parecchi anni fa allo sviluppo di alcune forme tumorali, in particolare al carcinoma del colon (48).

E’stato dimostrato che la cottura della carne, particolarmente se effettuata ad alta temperatura, provoca la formazione di  diversi composti tossici tra cui le ammine eterocicliche, gli idrocarburi e le nitrosammine.

Ad alta temperatura gli aminoacidi (i “mattoni” che costruiscono le proteine) e la creatinina, una sostanza presente nei muscoli reagiscono dando origine ad ammine eterocicliche la cui cancerogenicità è nota da tempo (52, 53). La temperatura è la causa principale della formazione di queste sostanze, per questo motivo la cottura al forno o in un recipiente produce meno ammine eterocicliche della cottura diretta sul fuoco. Lo stesso vale per gli idrocarburi policiclici. La cottura sul fuoco diretto (barbecue) di alimenti di origine animale fa cadere i grassi direttamente sulla fiamma. La combustione dei grassi e l’incompleta combustione superficiale degli alimenti producono gli idrocarburi aromatici che contamineranno il cibo in superficie.

I nitriti derivano dalla conversione dei nitrati, normalmente presenti in molti componenti della dieta, o sono addizionati come conservanti alla carne processata per inibire la crescita batterica. I nitriti possono reagire con i prodotti di degradazione degli amminoacidi dando origine a composti N-nitroso cancerogeni per l’uomo (54). Visti i potenziali rischi, l’aggiunta di nitriti al cibo è regolamentata in maniera rigorosa in molte nazioni ma è poco controllata nelle nazioni in via di sviluppo.

I nitrati e i nitriti assunti per via alimentare possono comunque essere convertiti in composti cancerogeni nel corpo umano, indipendentemente dalla cottura degli alimenti.

Un altro aspetto da prendere in considerazione nel consumo alimentare, particolarmente di pesce e crostacei, è l’assunzione di contaminanti ambientali. I contaminanti più comuni sono i metalli pesanti e i composti organici (55, 56). Si ritiene che sotto questo aspetto il pesce di allevamento sia più sicuro anche se i dati sono contrastanti perchè dipendono dalle condizioni di stabulazione.

L’analisi sistematica della letteratura ha rilevato la presenza di centinaia di studi che analizzano il ruolo dell’alimentazione carnea nello sviluppo di tumori, particolarmente quelli del colon, e che confrontano sia le modalità di cottura che la quantità assunta che il “tempo di esposizione”. Tali studi soni sia “caso-controllo” che di “coorte”; questi ultimi, come detto precedentemente, sono i più informativi.

Il consumo di carne rossa e/o processata varia moltissimo da nazione a nazione sia come percentuale della popolazione (dal 5 al 100%) che come quantità (da 50 a 200 gm/die) e diversi studi di coorte che hanno confrontato il rischio di sviluppare tumori in forti consumatori di carne hanno dimostrato l’esistenza di una relazione dose-effetto tra quantità di carne consumata e sviluppo di tumori del colon (Figura 8)

rischiorelativo4

Figura 8: Rischio Relativo di sviluppare tumori del colon in pazienti “forti consumatori” di carne (200 gm/die) confrontato con “basso consumatori” (RR: 1.22, CI 95% 1.05-1.31)

In una recente meta-analisi (57), è stato dimostrato l’aumento lineare del rischio fino ad un consumo giornaliero di 140 gm/die (Figura 9).

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Figura 9: Risultato di una meta-analisi che mostra la relazione dose-effetto del consumo di carne sul rischio di sviluppare il carcinoma colorettale. Le linee tratteggiate indicano il CI 95%.

(Tratto da: Chan et al. Red and Processed Meat and Colorectal Cancer Incidence: Meta-Analysis of Prospective Studies. PloS ONE. 6: e20456, 2011) (57)

La maggior parte degli studi più datati, riassunti nel report del World Cancer Research Fund-American Institute for Cancer Research del 2007 (6), ha preso in considerazione il consumo totale di carne senza differenziare in maniera rigorosa tra carne rossa e carne processata. Inoltre il termine “carne processata”, inizialmente è stato utilizzato in maniera poco rigorosa escludendo alcune tipologie di preparazioni alimentari.

In una recente meta-analisi (57) sono stati inizialmente selezionati 59.462 articoli (1966-2011) che parlavano della relazione tra alimentazione a base di carne e sviluppo di tumori. Tra questi ne sono stati selezionati 4106 considerati sufficientemente informativi sulla base del contenuto, dell’approccio metodologico e della numerosità dei casi. Sono stati poi selezionate 26 pubblicazioni che riportavano i risultati di 21 studi in cui i dati ottenuti con il consumo di carni rosse venivano separati da quelli delle carni processate e in cui la definizione di “carne processata” era univoca. In questo studio è stata anche presa in considerazione la sede di localizzazione del tumore: retto, colon, colon prossimale, colon distale e cumulativo colon+retto. I risultati dello studio sono riportati in Figura 10.

rischiorelativo5

Figura 10: Rischio cumulativo per carcinoma colorettale suddiviso per sedi di insorgenza e tipo di consumo (100 gm/die carne rossa e/o 50 gm/die carne processata)

 

Globalmente questi risultati confermano che il consumo di carne è associato all’incremento del rischio di sviluppare tumori colorettali senza una specifica preferenza di sede. Il rischio può essere quantificato nell’incremento del 17% per 100 gm/die di carne rossa e del 18% per il consumo di 50 gm/die di carne processata.

Sulla base dei dati analitici a disposizione, degli studi prospettici lo IARC ha concluso che ci siano sufficienti evidenze per escludere errori di campionamento, fattori confondenti e casualità per confermare che la carne processata sia  da considerarsi come un cancerogeno umano pur con tutti i limiti evidenziati nella Figura 7. Al contrario, Gli studi sul consumo di carni rosse non processate sono stati considerati ancora gravati da possibili imprecisioni e pertanto le evidenze sulla cancerogenicità di questo alimento sono state considerate limitate. Il rischio cancerogeno del consumo di carni bianche non è stato valutato per la mancanza di studi adeguati.

Per quanto riguarda altri alimenti di origine animale (latte, uova ecc.) le evidenze di cancerogenicità sono molto limitate o inconcludenti.

Per quanto riguarda l’insorgenza di tumori al di fuori del colon e del retto, le evidenze sono in gran parte molto limitate o inconsistenti ad esclusione dell’associazione tra carni processate e tumore dello stomaco anche se le evidenze non sono conclusive.

Per quanto riguarda la ricaduta a livello dell sanità pubblica, determinato nel “Global Burden of Disease Project” (http://www.healthdata.org/gbd) , è stato stimato che 34.000 morti per cancro in tutto il mondo possano essere attribuiti al consumo di carne processata. Lo stesso calcolo ha stabilito che oltre 1.000.000 di morti siano attribuibili al fumo di sigaretta, 600.000 al consumo di alcool e 200.000 all’inquinamento dell’aria.

La stessa IARC ha esplicitamente affermato che l’inclusione della carne processata nella stessa categoria del fumo e dell’amianto NON significa assolutamente che queste sostanze abbiano la stessa capacità di produrre tumori. Le categorie dello IARC descrivono la forza delle evidenze scientifiche a favore della ipotesi che una determinata sostanza sia cancerogena per l’uomo senza entrare nel merito della sua potenza come cancerogeno.

Cosa vuol dire un aumento del 17 o del 18% del rischio di sviluppare il tumore del colon?

Il Center for Disease Control and Prevention, uno dei più importanti bracci operativi del Governo USA per la salute, ha calcolato il rischio cumulativo di sviluppare tumori nella popolazione americana. Nel caso del tumore del colon, un individuo che adesso ha 30 anni  ed è in buona salute, ha un rischio dello 0.96% di sviluppare un tumore del colon nell’arco dei 30 anni successivi. Il consumo di 50 gm/die di carne processata aumenterà del 18% questo rischio portandolo all’1.13%. Nel caso di un individuo di 60 anni questo rischio, normalmente del 4.04% (entro i 90 anni di età) diventerà del 4.74% (http://www.cdc.gov/cancer/colorectal/statistics/age.htm).

Alla luce delle attuali conoscenze la completa abolizione del consumo di carne e l’assunzione di una dieta vegetariana non sembra essere una misura necessaria alla sostanziale riduzione del rischio di cancro in generale dato che il confronto tra i due gruppi, che potrebbero differire sotto molti aspetti per quanto riguarda gli stili di vita,  non è stato fatto.

La raccomandazione dello IARC e del WHO è quella di limitare il consumo di carne, particolarmente di quella processata a meno di 500 gm/settimana (cucinata, equivalente a circa 700 gm cruda). In particolare la riduzione della carne processata è importante per ridurre l’apporto di grassi e sodio che aumentano il rischio di danni cardiovascolari e di obesità. A tale proposito il mantenimento di una ottimale forma fisica, compatibilmente alla età e ad eventuali disabilità attraverso il controllo della massa corporea e la regolare attività fisica, è considerato il principale strumento di prevenzione, non solo contro i tumori ma anche contro le patologie cardiovascolari e il diabete che, assieme ai tumori, sono la maggiore causa di morbidità e di mortalità per l’uomo.

La discussione delle evidenze scientifiche a favore del ruolo preventivo dell’attività fisica, del controllo dell’obesità e di specifici pattern dieteticib nella prevenzione di tumori e delle patologie cardiovascolari, è un argomento che esula dallo scopo di questa breve rassegna ma potrà essere l’oggetto di successive trattazioni.

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Valere e saper mostrare che si vale, significa valere due volte... Ciò che non si vede è come se non ci fosse.
Andrea Rizzo
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